Filippo Dainese
Centro Epilessia, UOC Neurologia, ULSS3 Serenissima, Venezia

Il trattamento con un singolo farmaco antiepilettico a dosaggio appropriato rappresenta il “gold standard” della terapia delle epilessie. In caso di fallimento di una prima monoterapia, questo può essere gradualmente sostituito con un secondo farmaco mediante un iniziale periodo di associazione con riduzione del dosaggio del primo e incremento del dosaggio del secondo. In alternativa è possibile associare un secondo FAE, opzione supportata da alcuni articoli in letteratura nei quali la terapia di combinazione sembra essere associata ad una maggiore probabilità di raggiungere la libertà dalle crisi (Chi X 2018) o ad una migliore tollerabilità (Beghi 2003; Deckers 2001; Millul 2013). Nel caso di fallimento nel controllare le crisi del secondo farmaco, questo determina una condizione di “farmacoresistenza”, con una notevole riduzione della probabilità di ottenere un completo controllo delle crisi. In questo contesto è dunque chiaro quanto sia importante un’analisi oculata nella scelta del secondo farmaco antiepilettico, che dovrà necessariamente prendere in considerazione:

• Sia variabili correlate al farmaco stesso (modalità di prescrizione e di somministrazione, efficacia, tollerabilità) che variabili correlate al tipo di paziente (sesso, età, situazioni di comorbidità ed eventuali terapie associate, fattori sociali e psicologici).
• Ma in primis l’identificazione del tipo di crisi, del tipo di epilessia e se possibile del tipo di sindrome, questo anche alla luce del fatto che alcuni farmaci antiepilettici possono incrementare la frequenza di alcuni tipi di crisi. Ne sono un esempio; la carbamazepina, l’oxcarbamazepina e la fenitoina per le crisi di assenza e le crisi miocloniche e la lamotrigina per le crisi miocloniche. Le epilessie possono essere distinte in focali o generalizzate.

Le epilessie generalizzate sono sindromi epilettiche caratterizzate da diverse combinazioni di tipi di crisi primariamente generalizzate, esordio dell’epilessia età dipendente, modelli patognomonici di EEG patologici, e la mancanza di significative anomalie parenchimali alla RM cerebrale nelle forme idiopatiche. La diagnosi si basa quindi su una accurata anamnesi e sulla presenza di specifiche attività EEG. La scelta del primo farmaco da utilizzare va fatta principalmente in funzione del tipo di epilessia a cui ci si trova di fronte. In caso di paziente con recidiva di crisi tonico-clonica generalizzata ed EEG normale è indicata la registrazione EEG dopo deprivazione di sonno; se anche il controllo dopo deprivazione di sonno non risulta specifico, la diagnosi di epilessia generalizzata va rivalutata in base ai riscontri clinico-anamnestici (tipo di crisi, familiarità, età d’insorgenza, ritmo circadiano degli eventi). Nella pratica clinica non sempre è possibile formulare una diagnosi corretta del tipo di crisi e del tipo di epilessia del paziente da trattare: non tutti i pazienti con epilessia sono in grado di descrivere i propri sintomi critici e non tutti gli episodi avvengono in presenza di testimoni od avvengono in sonno; inoltre, l‘EEG può risultare privo di anomalie specifiche. Nella recente revisione della Classificazione ILAE delle epilessie e delle crisi epilettiche4,5 si conferma la possibilità di diagnosticare un’epilessia “con crisi ad esordio sconosciuto”, inquadrabili come crisi motorie, tra cui tonico-cloniche, non motorie o non classificate. Il termine non classificato comprende le crisi che non rientrano nelle altre categorie (ad esordio focale o generalizzato) e crisi che presentano informazioni insufficienti per consentirne la categorizzazione. Nel caso di una diagnosi di epilessia con crisi ad esordio sconosciuto/non classificate, onde evitare di aggravare la situazione, conviene optare per un farmaco ad ampio spettro che non presenti la possibilità di aggravare possibili eventi di tipo generalizzato.

Fycompa, perampanel

Tra i nuovi farmaci antiepilettici, il perampanel è la prima molecola antagonista, altamente selettiva e non competitiva, dei recettori AMPA del glutammato sui neuroni eccitatori postsinaptici. Gli antagonisti dei recettori AMPA hanno dimostrato i loro effetti antiepilettici in un ampio spettro di modelli animali di crisi6. Perampanel è approvato in più di 40 paesi in tutto il mondo come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi ad esordio focale con o senza secondaria generalizzazione e nelle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in epilessia generalizzata idiopatica, in pazienti adulti e adolescenti di età ≥12 anni. Entrambe le indicazioni sono rimborsate in Italia. L’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di perampanel sono state analizzate a breve e a lungo termine in studi controllati e di real-life per entrambe le indicazioni. In aggiunta, l’aver dimostrato di non aggravare altre tipologie di crisi, come mioclonie e assenze (Trinka E, 2018), permette di inserirlo tra i farmaci ad ampio spettro d’azione.

Anamnesi e quadro clinico

Si presenta il caso di una paziente di sesso femminile di 15 anni. Familiarità negativa per epilessia e per malattie neurologiche, non storia di morte improvvisa in famiglia. Primogenita nata da gravidanza decorsa regolare, parto eutocico, sviluppo regolare. Frequenta attualmente il secondo anno di liceo scientifico con buon profitto, abitudini di vita regolari. Menarca a 12 anni con successivi cicli regolari, non assume estroprogestrinici. Ritmo sonno/veglia conservato naturalmente. Destrimane, calcia con la destra, mira con il destro. Non allergie. Non convulsioni febbrili, non precedenti anamnestici di rilievo. Durante le vacanze estive del 2017, avrebbe presentato nel pomeriggio caduta a terra senza prodromi; trovata dal fratello minore, presentava ferita lacero-contusa al sopracciglio destro e non serbava ricordo della modalità di caduta. Non venivano eseguiti accertamenti. Nel settembre successivo, al mattino a scuola durante educazione fisica (era in piedi in attesa di eseguire l’esercizio) presentava caduta a terra senza sintomi premonitori, caduta attutita dall’amica che era in piedi vicino a lei, riferiti movimenti verosimilmente clonici agli arti, lenta ripresa della vigilanza con espressione verbale giudicata congrua. Veniva quindi accompagnata in Pronto Soccorso e ricoverata in Pediatria. Discussa l’anamnesi con i genitori, non venivano riferiti eventi di possibile natura mioclonica nelle ultime settimane, in particolare al risveglio, non eventi segnalati con possibile arresto ideo motorio. Eseguiva EEG con riscontro di complessi di P/PP-OL a prevalenza fronto-centrale e diffusione sincrona a circa 3 Hz, non significativa attivazione ad IPN e SLI, in tracciato per il resto nella norma; tale pattern veniva confermato a successivo controllo in sonno. Eseguiva inoltre RM cerebrale senza e con mdc risultata nella norma, valutazione cardiologica con ECG ed ecocardiogramma transtoracico nella norma.

Diagnosi e trattamento

Come discusso con i genitori, veniva formulata possibile diagnosi di epilessia generalizzata ed instaurata terapia con lamotrigina 25 mg alla sera da incrementare gradualmente fino a 100 mattina e 100 alla sera. Nel periodo di titolazione (era a 75 x 2), presentava una recidiva di sera; dal padre veniva riferito che si trovava seduta a letto e che aveva presentato improvvisa caduta con la testa sul cuscino senza avvisare, ripresa della vigilanza in una ventina di secondi con stato confusionale successivo. A fine gennaio 2018 esegue rivalutazione previo contatto telefonico per riscontro di ulteriore recidiva (riferito arresto con movimenti ritmici arti superiori) avvenuta nel tardo pomeriggio e persistenza da alcuni giorni di visione sdoppiata e tremori distali agli arti superiori.

La paziente assumeva lamotrigina 100 + 100 con dosaggio ematico del dicembre precedente pari a 4,37 (1-10). La sensazione di visione sdoppiata viene riferita con esordio durante la giornata senza orario fisso. Non altre terapie concomitanti, in particolare non assunzione di estroprogestinici. Eseguiva registrazione video-EEG ambulatoriale con riscontro di presenza di P/PP e complessi P-OL a circa 3-4 Hz con prevalenza di ampiezza sulle regioni fronto-centro-temporali organizzati in sequenze a diffusione sincrona per 5-10’’ (Fig. 1A); durante tali sequenze, risponde a tono, esegue ordini semplici, non presenta mioclonie palpebrali o mioclonie in corso di Mingazzini I. Alle 11.51.30, mentre espone con parola fluente sintomatologia presente negli ultimi giorni, non esegue ordine richiesto ed inizia a presentare movimenti ritmici di capo verso destra con OO a destra (Fig. 1B), solleva dopo circa 20’’ AS destro che porta flesso in abduzione (Fig. 1C) e dopo altri 10’’ presenta clonie AI destro e successivamente ai 4 arti, segue postura asimmetrica (Fig. 1D) con atteggiamento distonico AS sinistro e clonie AS destro ed AAII, quindi ripresa di clonie ritmiche e simmetriche ai 4 arti fino al termine dell’evento (11.53.38). Elettricamente alle 11.51.00 presenza di PP e PP-OL a 3 Hz, quindi dalle 11.51.10 persistenza di PL e complessi P-OL a circa 1-2 Hz più ampie in sede fronto-centro-temporale a sinistra, presenti anche vertice e fronto-centrali a destra e che assumono progressivo incremento di ampiezza e diffusione emisferica destra, dalle 11.51.48 in parte frammisti ad artefatti muscolari e dalle 11.53.38 improvvisa e diffusa attenuazione del voltaggio. La sintomatologia presentata negli ultimi giorni (visione sdoppiata e tremori) non veniva registrata durante la video-EEG. Rimaneva quindi il sospetto che potessero essere eventi iatrogeni legati alla assunzione di lamotrigina o possibili eventi critici minori visto l’esordio con movimenti oculari della crisi registrata con quindi scarsa efficacia del farmaco assunto. A questo punto veniva ipotizzata una modifica terapeutica. L’evento critico registrato ha posto in dubbio la diagnosi di epilessia generalizzata e la mancanza nelle recidive presentate dalla paziente di un andamento cronobiologico caratteristico per le epilessie generalizzate ha indotto la nostra scelta verso un farmaco ad ampio spettro, con copertura sia per crisi focali che generalizzate. Abbiamo quindi optato per add-on con perampanel aggiungendo alla terapia in atto (lamotrigina 100 + 100) perampanel 2 mg alla sera prima di coricarsi.
Dopo due settimane veniva indicato di passare a perampanel 4 mg con riduzione della lamotrigina a 75 + 100; nelle settimane successive la paziente ha
ridotto gradualmente (ogni 10 giorni) la lamotrigina fino a 50 + 50.

Follow-up

A controllo programmato a 3 mesi non venivano riportate recidive di tipo epilettico e non erano più presenti né la visione sdoppiata né i tremori; non ve-
nivano segnalati effetti indesiderati con la nuova terapia. All’EEG di controllo evidenza di PL alla SLI a 12 e 15 Hz, per il resto nella norma. Aveva eseguito controllo di RM cerebrale ad alto campo (3T) risultata nella norma. Eseguito quindi controllo a 9 mesi, vista l’assenza di recidive o di altri disturbi veniva concordata graduale riduzione di lamotrigina a 25 + 25 mantenendo il perampanel a 4 mg. A recente contatto telefonico con i genitori ci viene riferito che la paziente a settembre ha ripreso attività sportiva agonistica (pallacanestro), che prosegue il percorso scolastico con buon profitto e che non vi sono state recidive.

Commento dell’autore

Perampanel è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro con un nuovo meccanismo d’azione che si dimostra un add-on utile per i pazienti con vari tipi di crisi epilettiche. Nel caso presentato la scelta di utilizzo di perampanel è stata motivata dall’andamento della storia clinica della paziente che non permetteva una diagnosi certa per quanto riguarda il tipo di crisi; quindi l’indicazione ad un precoce utilizzo di tale farmaco è stata motivata dalla possibilità di fornire una “copertura” a 360° senza il timore di peggiorare altre crisi. Inoltre, la possibilità di utilizzare un farmaco che possa raggiungere una dose minima efficace in breve tempo, con un’unica somministrazione giornaliera e con il vantaggio di una buona tollerabilità, ha rafforzato la nostra scelta.