Stefano Quadri
UOC di Neurologia, UOS di Neurofisiopatologia, Centro Regionale Epilessia
ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

L’epilessia è una patologia neurologica cronica maggiore che interessa tutte le età della vita, è caratterizzata dalla presenza di crisi epilettiche “non provocate” o “sintomatiche remote” che tendono a ripetersi nel tempo: occorrenza di due o più crisi non provocate separate da almeno 24 ore1,2. È una malattia globale che interessa in modo diverso (soprattutto per eziologia) sia i paesi sviluppati sia i paesi in via di sviluppo, coinvolgendo 50-70 milioni di persone3,4. In Italia ne sono interessate circa 500.000 persone. Poiché spesso le crisi si associano ad alterazione del contatto con perdita di controllo sia del sé sia dell’ambiente, si presentano con una ricorrenza imprevedibile in qualsiasi situazione, si associano a traumi o generano situazioni potenzialmente pericolose per l’incolumità fisica, più di altre malattie irrompono nella vita degli individui interferendo in modo decisivo in tutti gli aspetti della vita stessa: sociale, professionale, familiare… Ancora oggi i pazienti con epilessia sono gravati del fardello dello “stigma”.
La comune terapia prevede l’utilizzo di farmaci con l’obiettivo nell’infanzia e nell’età pediatrica di preservare l’encefalo e permettere un adeguato sviluppo cognitivo, nell’età giovane-adulta e anziana di prevenire morbidità e mortalità. L’obiettivo della terapia farmacologica è quello di controllare completamente le crisi oppure di ridurne la frequenza di comparsa, minimizzando gli effetti avversi. La decisione d’iniziare una terapia antiepilettica deve tenere conto di diversi fattori: della diagnosi sindromica o eziologica, del tipo di crisi, del rischio di ricorrenza, del tipo (stile di vita) di paziente, dei possibili effetti avversi.
Ogni paziente è unico e la terapia va “personalizzata” tenendo conto di più variabili: tipo di farmaco (spettro d’azione, efficacia, tollerabilità), tipo di paziente (età, sesso, stile di vita, occupazione, fattori psicosociali, presenza di comorbidità e di terapie concomitanti), costi economici. Il farmaco ideale coniuga elevata efficacia, elevata biodisponibilità orale, cinetica lineare, basso legame proteico, basso indice d’interazione, assenza di metaboliti tossici e attivi, lunga emivita, scarsi effetti avversi, disponibilità di formulazioni parenterali. La strategia terapeutica prevede d’iniziare il trattamento con un solo farmaco da scegliere in base al tipo di epilessia da titolare lentamente per minimizzare gli effetti avversi, fino a raggiungere la dose efficace oppure la massima tollerata. In caso d’inefficacia della prima monoterapia si possono introdurre altre molecole almeno inizialmente in terapia aggiuntiva. Il 50-60% dei pazienti raggiunge una condizione di controllo delle crisi con una molecola, questa percentuale sale a circa il 70% con l’utilizzo di due o tre molecole. Nel 30% dei casi non è possibile raggiungere una condizione di “libertà da crisi” e la risposta clinica rimane incompleta. Negli ultimi 15-20 anni l’armamentarium dei farmaci antiepilettici disponibili sia in monoterapia sia in terapia aggiuntiva è notevolmente aumentato: tutta via circa il 30% dei paziente presenta ancora oggi crisi non completamente controllate dalla terapia13. L’utilizzo contemporaneo di più farmaci aumenta le possibilità di successo terapeutico ma espone il paziente ad un maggior rischio di neurotossicità e di effetti avversi. La disponibilità di farmaci innovativi a largo spettro d’azione offre l’opportunità di migliorare il controllo delle crisi e la tollerabilità.

Perampanel (Fycompa®)

Modelli sperimentali dimostrato che nell’ippocampo la concentrazione extracellulare di Glutammato aumenta prima e dopo l’attività critica, inoltre il Glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio encefalico: i suoi recettori sono un bersaglio «naturale» delle molecole ad azione antiepilettica. I recettori AMPA per il Glutammato sono i più rappresentati nel Sistema Nervoso Centrale e sono quelli la cui modulazione produce meno effetti avversi. Perampanel è un nuovo farmaco antiepilettico con un meccanismo d’azione innovativo e ad ampio spettro: riduce l’eccitabilità neuronale inibendo l’attività del recettore AMPA mediata dal Glutammato attraverso un meccanismo di tipo non competitivo. Il recettore AMPA ha una morfologia complessa: il Glutammato lo attiva legandosi ad un proprio sito, modificandone la struttura e permettendo così l’apertura del canale ionico. Perampanel non compete per il sito di legame del Glutammato ma si inserisce nella struttura del recettore agendo come un “cuneo”: impedisce il riarrangiamento strutturale del recettore, quindi l’apertura e l’attivazione16. L’uso di Perampanel è approvato come terapia aggiuntiva nei pazienti di età compresa da 12 anni in poi, che presentano un’epilessia focale con crisi parziali senza o con generalizzazione secondaria oppure un’epilessia con crisi primariamente generalizzate tonico-cloniche. Perampanel è attualmente somministrabile per via orale, con una biodisponibilità del 100%, un picco di assorbimento raggiunto entro le due ore e mezzo, uno steady state raggiunto dopo 2-3 settimane, una lunga emivita circa 105 ore. Presenta un elevato legame proteico (circa 95%) e un metabolismo prevalentemente di tipo ossidativo (citocromo CYP3A4 e/o 3A5). Farmaci antiepilettici induttori epatici che attivano il citocromo P450 riducono la concentrazione plasmatica di Perampanel: l’effetto è dose dipendente (la Carbamazepina riduce la concentrazione di Perampanel fino al 69%, l’Oxcarbazepina la riduce fino al 37% e la Fenitoina fino al 13%). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve la dose massima raccomandata è 6 mg/die, in quelli con insufficienza epatica moderata la dose massima raccomandata è 4 mg/die. Sconsigliato l’uso nell’’insufficienza epatica grave. Non vi sono particolari controindicazioni al suo utilizzo nell’insufficienza renale. Permapanel non interagisce significativamente con la concentrazione ormonale fino a dosi di 8 mg/die*. Solo a dosaggi più elevati (10 e 12 mg/die) Perampanel diminuisce la concentrazione plasmatica di Levongestrel fino al 40%; in questa circostanza si raccomanda infatti l’uso di forme di contraccezione non ormonali aggiuntive. I dati di letteratura e gli studi di real life dimostrano che Perampanel è un farmaco con un ampio spettro d’azione, efficace e ben tollerato anche nella popolazione anziana, che non aggrava altre tipologie di crisi come ad esempio le mioclonie e le assenze.

Anamnesi e quadro clinico

Si presenta il caso di una donna giunta alla nostra osservazione all’età di 59 anni. Anamnesi fisiologica, familiare e patologica remota non significative.
Terzogenita nata a termine da parto eutocico dopo una gravidanza normalmente decorsa. Normale sviluppo neuromotorio. Non convulsioni in epoca neonatale e neppure in iperpiressia. Menarca all’età di 13 anni, ciclo regolare, due gravidanze portate a termine, in menopausa dall’età di 49 anni. Destrimane, calcia con il piede destro. Familiarità negativa per epilessia. Donna ben conservata con regolari abitudini di vita e regolare ritmo veglia-sonno, non fumatrice, non segnala allergie. Peso 58 Kg. Diplomata ragioneria, imprenditrice. Ipertensione diagnosticata all’età di 47 anni ben controllata dalla terapia con Ramipril 5 mg/die. Nel Settembre 2009 in vacanza all’estero e in pieno benessere primo episodio critico. Era tardo pomeriggio seduta su una panchina con il marito, presentava un episodio parossistico focale caratterizzato da marcia (arto inferiore, superiore ed emivolto) sensitiva jacksoniana all’emisoma sinistro, incontattabilità, deviazione della rima orale e distonia dell’arto superiore sinistro. Tra gli accertamenti eseguiti una TAC encefalo che evidenziava una lesione espansiva (meningioma) temporale destra, asportata chirurgicamente nel

Gennaio 2010.

Nel frattempo era stata introdotta una prima terapia con Oxcarbazepina sospesa per comparsa di rash cutaneo, sostituita poi con Levetiracetam che al momento della dimissione dopo intervento era titolata a 1.000 mg/die.
Sei anni dopo la prima crisi nel Settembre 2015 sempre al pomeriggio secondo episodio critico prolungato (durata riferita circa 15 minuti) così descritto: alterazione dell’eloquio con emissione di suoni tipo automatismo verbale, alterazione del contatto e deviazione della rima orale. Amnesia postcritica. Modifica- ta la posologia di Levetiracetam titolata a 2.000 mg/die; dosaggio plasmatico 27,1 mcg/m (vn 20-40). La paziente segnalava deficit dell’attenzione sostenuta e della memoria a breve termine, maggior irritabilità ed insonnia.
La paziente è giunta a visita presso il nostro centro nel Maggio 2016 dopo aver da noi effettuato un elettroencefalogramma di controllo in cui veniva registrata una breve crisi focale a coscienza conservata, graficamente localizzata sulle regioni temporali dell’emisfero destro e clinicamente caratterizzata da parestesie all’emisoma sinistro (Fig. 1). La RMN encefalo di controllo confermava gli esiti gliotico-malacici in sede temporale destra (Fig. 2). Interrogata, la paziente riferiva che con regolarità ogni 3-4 settimane circa avvertiva 1 o 2 di questi brevi episodi parestesici a cui tuttavia non dava valore. A completamento veniva eseguita una polisonnografia dinamica notturna che evidenziava quattro episodi simili nel corso della stessa notte. Alla paziente veniva proposta una revisione della terapia: visti gli effetti indesiderati secondari all’assunzione di Levetiracetam la paziente si era rifiutata di aumentarne la posologia, l’allergia cutanea osservata in passato sconsigliava l’uso delle carbossamidi o di altri farmaci ad elevato potenziale allergizzante, la richiesta della paziente visto il suo lavoro di imprenditrice era quella di non essere sedata e di “rimanere mentalmente lucida”.
La decisione condivisa è stata quella di introdurre Perampanel in terapia aggiuntiva in monosomministrazione serale prima di coricarsi e di mantenere la starting dose per 3-4 settimane, quindi valutarne la tollerabilità prima di procedere con l’aggiustamento della posologia.
Nel mese successivo la paziente non presentava un peggioramento degli effetti avversi già presenti prima dell’introduzione di Perampanel, riferiva un miglioramento dell’insonnia e l’assenza degli episodi parestesici all’emisoma sinistro.

Follow-up

A più di due anni di distanza dall’introduzione di Perampanel la paziente si è mantenuta libera da crisi (dato sia clinicamente sia strumentalmente confermato dal regolare follow-up ambulatoriale e dalle periodiche registrazioni elettroencefalografiche anche prolungate), non è stato necessario aumentarne la posologia. La posologia di Levetiracetam è stata progressivamente ridotta nel corso del tempo. Al controllo del 9 Gennaio 2019 la paziente assumeva una biterapia costituita da Levetiracetam 500 mg/die (dosaggio plasmatico 10,2 mcg/ml) e Perampanel 2 mg/die: stava bene, era sempre libera da crisi ma soprattutto erano nettamente migliorati i problemi di attenzione e concentrazione, scomparsa l’irritabilità e l’insonnia.

Commento dell’autore

Perampanel è un farmaco antiepilettico con un meccanismo d’azione innovativo rispetto agli altri farmaci della sua categoria con ampio spettro d’azione, efficace sia sulle crisi focali sia su quelle primariamente generalizzate, inoltre non peggiora altre tipologie di crisi. Nel nostro caso la scelta di utilizzare Perampanel come primo add-on è stata motivata oltre che dall’incompleto controllo delle crisi, dagli effetti avversi associati alla monoterapia in corso, alla pregressa storia di allergia che sconsigliava l’utilizzo delle carbossamidi e di altri farmaci con elevato potere allergizzante, al sesso della paziente e alla sua necessità di mantenere un profilo cognitivo, comportamentale e di vigilanza adeguati. I vantaggi ottenuti sono stati quelli clinici (paziente libera da crisi già alla starting dose), risoluzione degli effetti avversi in particolare quelli cognitivi-comportamentali e l’insonnia*, la facilità d’uso. L’unico aspetto negativo è dovuto alla frequenza con cui la paziente deve recarsi dal medico di medicina generale per la prescrizione di Perampanel: la dose di 2 mg è considerata starter (nel nostro caso terapeutica) e in ogni confezione sono presenti solo 7 compresse. La nostra impressione è che il progressivo utilizzo del farmaco come primo add-on ne evidenzierà l’efficacia anche a bassa posologia e quindi si potrebbe prevedere confezioni “starter” contenenti più pezzi, favorendo così anche la pratica clinica diffusa della lenta titolazione.
*Toledo M, et al. Sleep quality and daytime sleepiness in patients treated with adjunctive perampanel for focal seizures. Epilepsy & Behavior October 2016; 63:57-62.

Anamnesi e quadro clinico

Si presenta il caso di un uomo giunto alla nostra osservazione all’età di 79 anni. Sestogenito nato alla 37ma settimana da parto precipitoso per rottura delle acque, dopo una gravidanza normalmente decorsa. Non vengono riferiti segni di sofferenza perinatale. Normale sviluppo neuromotorio. Non convulsioni in epoca neonatale e neppure in iperpiressia. Destrimane, calcia con il piede sinistro. Familiarità negativa per epilessia. Regolari abitudini di vita e regolare ritmo veglia-sonno, ex fumatore (10-15 sigarette/die, da circa 15 anni non fuma più), non segnala allergie. Peso 83 Kg. Laureato in architettura, libero professionista a riposo da circa 4 anni. Comorbidità: ipertensione arteriosa in trattamento con Metoprololo 100 mg/die e Losartan 50 mg/die, neuropatia crioglobulinemica (sierologia HCV HBV negativa), lieve insufficienza renale cronica, sindrome delle apnee ostruttive nel sonno di lieve entità (indice di apnea 13.9), ernia iatale per cui assume lansoprazolo 30 mg/die, encefalopatia vascolare di tipo multi-infartuale trattata con Clopidogrel 75 mg/die. Nel Giugno 2014 durante un volo aereo verso Amburgo ed in pieno benessere episodio prolungato della durata di qualche ora caratterizzato da rallentamento ideomotorio, confusione e amnesia. Nei giorni successivi altri due episodi semeiologicamente simili ma di durata inferiore. Durante il ricovero effettuato in Germania eseguiva indagini elettroencefalografiche (registrazione basale e dopo privazione di sonno) che mostravano un aspecifico rallentamento dell’elettrogenesi cerebrale, una RMN encefalo anche con fase angiografica che mostrava un quadro di vasculopatia cronica, atrofia corticale fronto-temporale, ateromasia dei vasi carotidei senza stenosi emodinamicamente significative. Diagnosi alla dimissione: attacco ischemico transitorio.
Rientrato in Italia con l’obbligo di effettuare follow-up neurologico nei giorni successivi presentava un episodio così descritto: si blocca, ha gli occhi aperti e lo sguardo fisso, deglutisce e muove la mano destra, poi generalizzazione generalizzazione tonico-clonica. Inizia un terapia con Carbamazepina titolata sino alla dose di 1.000 mg/die a cui per incompleto controllo delle crisi viene aggiunto Levetiracetam in add-on titolato sino alla dose di 2.000 mg/die. Causa l’ennesimo episodio critico (crisi prevalentemente notturne con frequenza di una ogni 40-60 giorni) nel Luglio 2016 il paziente si presentava al pronto soccorso della nostra azienda ospedaliera, viene visto in consulenza e preso in carico. Tra gli accertamenti strumentali eseguiti sia le indagini elettroencefalografiche (Fig. 1) sia la risonanza magnetica (Fig. 2) confermavano il quadro già in precedenza evidenziato senza alcuna significativa modificazione. Gli esami di laboratorio mostravano un’alterazione degli indici di funzionalità epatica (YGT 348 U/L, AST 118 U/L e ALT 80 U/L, sodiemia 128 mmol/L, CBZ 12,4 mcg/ml (vn 4-10), LEV 25,2 mcg/ml (vn 20-40 e creatinina 2,88 mg/dl). Inoltre, il paziente segnalava disequilibrio, incostante diplopia generalmente mattutina un’ora dopo l’assunzione di Carbamazepina, sonnolenza e deficit della memoria di fissazione. Al paziente veniva proposta una revisione della terapia: vista la storia clinica (crisi prevalentemente notturne con generalizzazione), gli esami di laboratorio alterati e gli effetti indesiderati riconducibili soprattutto all’assunzione delle carbossamidi, la decisione condivisa è stata quella di sostituire Carbamazepina con Perampanel da introdurre in terapia aggiuntiva a Levetiracetam, da assumere in monosomministrazione serale prima di coricarsi e di mantenere la starting dose per 4 settimane, quindi valutarne la tollerabilità e l’efficacia prima di procedere con l’aggiustamento della posologia. Contestuale decalagè della carbamazepina fino a completa sospensione in due settimane.

Prima della visita di follow-up il paziente presentava una breve crisi focale notturna (durante sonno la moglie lo ha sentito masticare per 15-20 secondi, poi però non ha presentato convulsioni ed era subito sveglio), gli esami ematochimici mostravano valori in miglioramento (YGT 121 U/L, AST 55 U/L e ALT 42 U/L, sodiemia 131 mmol/L, LEV 24.1 mcg/ml (vn 20-40) e creatinina 2,67 mg/dl), era risolta la diplopia e il disequilibrio. Migliorata la sonnolenza comunque ancora presente, invariato il deficit della memoria di fissazione. La decisione è stata quella di aumentare la posologia di Perampanel a 4 mg/die sempre da assumere prima di coricarsi, lasciando al momento invariato Levetiracetam alla dose di 2.000 mg/die.

Follow-up

Dopo un periodo di 6 mesi libero da crisi la terapia è stata così rimodulata: Perampanel invariato alla dose di 4 mg al momento di coricarsi, vista anche la lieve insufficienza renale, progressivo decalagè di Levetiracetam fino alla dose minima considerata efficace di 1.000 (250 + 250 + 500) mg/die. Ad un follow-up di più di due anni (ultima visita di controllo in data 14 Dicembre 2018) il paziente ha continuato a mantenersi libero da crisi senza ulteriori necessità di aggiustamenti posologici. Gli esami ematochimici sono progressivamente rientrati nei limiti della norma tranne che per gli indici di funzionalità renale che hanno confermato un quadro di insufficienza renale lieve: YGT 46 U/L, AST 19 U/L e ALT 22 U/L, sodiemia 133 mmol/L, LEV 17,2 mcg/ml (vn 20-40) e creatinina 2,73 mg/dl. Risolta la sonnolenza, migliorato il deficit mnesico che il paziente ha imparato a gestire.

Commento dell’autore

Perampanel è un farmaco antiepilettico con un meccanismo d’azione innovativo rispetto agli altri farmaci della sua categoria e ampio spettro d’azione efficace sia sulle crisi focali sia su quelle primariamente generalizzate, inoltre non peggiora altri tipologie di crisi. Nel nostro caso la scelta di utilizzare Perampanel in add-on è stata motivata sia dall’incompleto controllo delle crisi (secondariamente generalizzate e in sonno), sia dagli effetti avversi dovuti alle carbossamidi vista la storia clinica utilizzate come prima monoterapia. I vantaggi ottenuti sono stati quelli clinici (libertà da crisi e normalizzazione degli esami ematochimici), quelli legati alla facilità d’utilizzo e quelli correlati alla risoluzione degli effetti avversi (disequilibrio, sonnolenza, miglioramento delle funzioni mnesiche). Perampanel si è dimostrato efficace e ben tollerato anche in un paziente anziano*.

*Leppik IE, et al. Efficacy and safety of peramoanel in the subgroup of elderly patients included in the phase III epilepsy clinical trials. Epilepsy Research 2016; 110:216-220.

CONFEZIONI E PREZZI AL PUBBLICO (IVA INCLUSA)
2 mg compressa uso orale 7 compresse AIC 042581013/E € 49,40
4 mg compressa uso orale 28 compresse AIC 042581037/E € 197,55
6 mg compressa uso orale 28 compresse AIC 042581064/E € 197,55
8 mg compressa uso orale 28 compresse AIC 042581090/E € 197,55
10 mg compressa uso orale 28 compresse AIC 042581126/E € 197,55
12 mg compressa uso orale 28 compresse AIC 042581153/E € 197,55

CLASSE DI RIMBORSABILITÀ: A
Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR). Prescrizione
soggetta a diagnosi-PT e a quanto previsto dall’allegato 2 e
successive modifiche alla determinazione del 29/10/2004 – PHT