Anno 5 Numero 1 Maggio 2021 prova

Case Report: trattamento di un paziente con COVID-19 con l’antifibrotico Nintedanib

Fabio Melocchi

U.O. Pneumologia, NOP Santo Stefano, Azienda USL Toscana Centro, Prato

INTRODUZIONE

La pandemia da COVID-19 ha sconvolto il nostro usuale mondo di lavoro. Da dicembre 2019, quando sono emersi i primi dati da Wuhan, in Cina, di una grave malattia respiratoria acuta causata da un nuovo coronavirus, SARS-CoV-2 (COVID-19), in breve tempo l’emergenza sanitaria è diventata una pandemia globale. All’inizio di maggio 2021, al momento della stesura di questo case report, nel mondo sono riportati circa 158 milioni di casi e oltre 3 milioni di morti¹. In Italia il numero totale di casi ha superato i 4 milioni ed i decessi sono oltre 120.000². In una situazione di tale catastrofe, siamo stati costretti a gestire, nel modo migliore possibile, un numero importante di pazienti in condizioni critiche, spesso con scarse o nulle possibilità di accedere a semeiotica strumentale. Le notizie anamnestiche spesso dovevano essere raccolte con difficoltà e rapidità. Peraltro le incerte informazioni terapeutiche e la mancanza di protocolli standardizzati non permettevano di uniformare la terapia.

Il quadro associato a COVID-19 va dai sintomi lievi del tratto respiratorio superiore alla sindrome da distress respiratorio acuto grave (SARS). I dati di precedenti epidemie di coronavirus come SARS-CoV (epidemia del 2003) ed i dati epidemiologici emergenti dall’attuale pandemia globale di COVID-19 suggeriscono la possibilità di conseguenze fibrotiche tissutali importanti a seguito di infezione da SARS-CoV-2, responsabile di lesioni polmonari gravi e in alcuni casi fatali³.

Sebbene il ruolo della terapia farmacologica anti-fibrotica in pazienti con infezione SARS-CoV-2 in corso o in pazienti guariti con fibrosi polmonare residua sia ancora da definire, le terapie disponibili o in fase di sviluppo potrebbero avere un valore nella prevenzione di COVID-19 grave in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Tali terapie hanno un potenziale interessante nel trattamento del COVID-19 grave in pazienti senza IPF e potrebbero avere un ruolo nella prevenzione della fibrosi dopo infezione da SARS-CoV-2⁴.

Nell’ambito delle terapie antifibrotiche, Nintedanib è indicato in associazione con docetaxel per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente con istologia adenocarcinoma dopo chemioterapia di prima linea⁵.

In questo articolo si descrive l’esperienza clinico-te-rapeutica con l’utilizzo off-label di Nintedanib su una paziente con COVID-19 grave, ricoverata presso l’Ospedale Santo Stefano di Prato.

CASE REPORT

Giunse alla nostra osservazione una donna italiana di 72 anni, ex fumatrice, con anamnesi di cataratta bilaterale operata; lombosciatalgia da febbraio 2020 per cui aveva eseguito un ciclo di terapia del dolore presso un centro di cura privato e ipercolesterolemia. 

Non aveva mai effettuato indagini inerenti l’apparato respiratorio.

La paziente è stata ricoverata presso le Malattie Infettive dell’Ospedale Santo Stefano di Prato in data 24/03/2020 per infezione da COVID-19 inducente importante desaturazione con necessità di alti flussi di ossigeno, mediante reservoir. Già in seconda giornata di ricovero la paziente è stata trasferita in Terapia Subintensiva gestita dall’Unità COVID ed ha iniziato la ventilazione meccanica non invasiva (NIV) in modalità BiPAP (Pressione Positiva su 2 livelli delle Vie Aeree) con alti flussi di ossigeno. 

In data 14/04/2020 è stata sottoposta a TC (Tomografia Computerizzata) al Torace (Fig. 1) con riscontro di: ”… quadro di diffuso impegno interstiziale prevalentemente basale, a tipo fibrosi polmonare…”.

In data 15/04/2020 la paziente è stata trasferita in Terapia Intensiva ma non è mai stata sottoposta a ventilazione invasiva, proseguendo con NIV con alti flussi di ossigeno, sia mediante maschera facciale che mediante casco.

Durante la degenza la paziente è stata sottoposta alla terapia standard consigliata al momento per COVID-19 che prevedeva desametasone, eparina a basso peso molecolare, azitromicina e idrossiclorochina (in quel periodo vi era indicazione).

La paziente non ha risposto alla terapia e le sue condizioni hanno evidenziato un peggioramento sia del quadro clinico che radiologico come documentato da una seconda TAC effettuata in data 14/05/2020 e mostrata in Figura 2.

A seguito del peggioramento sono state implementate specifiche terapie con l’utilizzo di tocilizumab (mo-nosomministrazione di un flacone), steroidi ad alte dosi (desametasone 32 mg ev) e terapia antibiotica a largo spettro (piperacillina/tazobactam 4,5 gr tre volte al giorno ev per 10 giorni associato a levofloxacina 500 mg die ev).

In data 30/05/2020, dopo valutazione pneumologica è stata iniziata la terapia off-label con Nintedanib.

Dopo due settimane di terapia, in data 13/06/2020 è stata eseguita una HRTC (Tc ad alta risoluzione) del torace di controllo, mostrata in Figura 3, che ha documentato un netto miglioramento dell’interstiziopatia polmonare.

Per il riscontro di transaminasi elevate con TC eco addome negativa è stato sospesa la terapia con Nintedanib. La sospensione è stata caratterizzata da riduzione delle transaminasi ma anche da un brusco incremento della necessità di ossigeno e da peggior quadro delle condizioni generali.

Dopo alcuni giorni si è deciso di ripristinare la terapia con Nindetanib e la paziente ha risposto con un netto miglioramento, sia per quanto riguarda la sensazione dispnoica che la necessità di ossigeno.

In particolare, alla dimissione la paziente necessitava di ossigeno con occhialini a due litri/minuto e poteva iniziare il ciclo riabilitativo.

Un successivo controllo effettuato dopo circa tre mesi confermava condizioni cliniche stazionarie con permanenza della necessità di ossigenoterapia a basso flusso a 1 litro/minuto.

DISCUSSIONE

La paziente presentava senza dubbio alcuni aspetti clinici degni di nota. Se si esamina la prima TC, effettuata all’insorgenza dei sintomi si nota che ad un quadro interstiziale tipico di COVID-19 si associavano alcune lesioni specifiche, quali l’impegno interstiziale periferico, l’aspetto a crasy paying a distribuzione parcellare, le bronchiectasie da trazione di non recente origine che potevano suggerire un impegno fibrotico a tipo Interstitial Lung Disease (ILD). Da notare anche la presenza di ernia iatale con esofagite da reflusso, spesso associata alla ILD.

Durante la degenza, sia in reparto intensivistico che in reparto semiintensivistico sono state somministrate pressoché tutte le terapie consigliate per la polmonite da COVID-19. La paziente ha assunto antivirali, idrossiclorochina, steroidi per via sistemica, azitromicina, tocilizumab, ovviamente con apporto continuo di ossigenoterapia ad alti flussi che era il solo presidio che consentiva la sopravvivenza.

Il controllo radiologico effettuato con TC dopo tali terapie è stato notevolmente deludente, dimostrando un incremento sia qualitativo che quantitativo delle lesioni.

Ultima ratio, nell’ipotesi che il COVID-19 avesse slatentizzato una polmonite interstiziale usuale (UIP) clinicamente non nota si è tentato l’utilizzo di un farmaco antifibrotico, nella speranza di ottenere una risposta clinica.

Dopo pochi giorni di terapia la paziente ha ridotto grandemente l’utilizzo di ossigeno che si è rapidamente assestato su un flusso di 1 litro/minuto con occhialini nasali, mentre solo 5 giorni prima si utilizzava BiPAP con 80% di FiO2.

Parallelamente una TC di controllo ha riscontrato un notevolissimo miglioramento delle lesioni, mentre si confermava l’aspetto tipico di fibrosi preesistente.

In conclusione, non è stato ancora ben chiarito il ruolo della terapia anti-fibrotica (Pirfenidone e Nintedanib), già comunemente utilizzata nei pazienti con IPF, nei pazienti che contraggono la COVID-19. Tali terapie verranno sicuramente prese in considerazione nei prossimi studi, perché questa classe di farmaci ha dimostrato di agire indipendentemente dalla causa della fibrosi, quindi potrebbero avere un ruolo molto importante nell’attenuare i possibili sviluppi pro-fibrotici della COVID-19.