N.1 – Anno 3 – Aprile 2019

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Monografia di prodotto

ONgentys® opicapone
A cura di Fabrizio Stocchi

Prefazione

La malattia di Parkinson è l’unica malattia degenerativa che può avvalersi di una terapia sintomatica efficace e duratura. Purtroppo la terapia non è stabile nel corso della malattia e il medico si deve confrontare con sintomi motori non motori e nuovi fenomeni indotti dalla terapia stessa. Inevitabilmente, infatti, i pazienti vanno incontro allo sviluppo di fluttuazioni motorie e movimenti involontari. In questi pazienti l’approccio terapeutico diviene complesso e solo la combinazione ben ponderata di diversi farmaci può dare al paziente una buona qualità di vita.
I farmaci che sono stati sviluppati negli ultimi anni hanno tutti aggiunto un beneficio alla cura soprattutto nella gestione dei periodi di OFF.
L’opicapone presentato in questa monografia è un nuovo inibitore delle COMT che si distingue dagli altri per la monosomministrazione giornaliera, per il suo profilo di efficacia e tollerabilità.
Opicapone ha dimostrato nei trial clinici registrativi di essere in grado di ridurre il tempo di OFF ed aumentare quello di ON senza peggiorare le discinesie. Aggiunto agli altri farmaci per la terapia del Parkinson ha portato un ulteriore giovamento.
Opicapone è stato recentemente inserito nella review della International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) nel 2018 con le seguenti raccomandazioni:

  • Efficacy: efficace. L’opicapone ha almeno 1 studio clinico randomizzato controllato di alta qualità senza dati
    conflittuali.
  • Tollerabilità: rischio accettabile senza necessità di monitoraggio.
  • Implicazioni per la pratica clinica: clinicamente utile. Le evidenze attuali sono sufficienti per concludere che l’utilizzo di opicapone induce un beneficio clinico.

Questa monografia riporta gli studi e i dati emersi dagli studi che hanno portato la MDS a formulare queste definizioni.

L’impatto della malattia di parkinson

Il Parkinson è la più comune malattia neurodegenerativa progressiva, con un’età media di insorgenza di 57 anni. Le manifestazioni chiave sono sintomi motori di rigidità, tremore e bradicinesia. (Scott, 2016)Il carattere patologico del Parkinson è una perdita dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra del cervello, neuroni che producono un’importante sostanza chimica, la dopamina, che supporta l’attività muscolare volontaria. Nei pazienti con malattia di Parkinson possono venire a mancare il 60-80% o più delle cellule produttrici di dopamina nella substantia nigra.Senza trattamento, la malattia progredisce nel giro di 5-10 anni fino a uno stato rigido e acinetico in cui i pazienti sono incapaci di prendersi cura di sé.La disponibilità di un trattamento farmacologico efficace ha radicalmente modificato la prognosi della malattia; nella maggior parte dei casi, può essere mantenuta una buona mobilità funzionale per molti anni e l’aspettativa di vita di pazienti adeguatamente trattati è notevolmente aumentata (Goldenberg, 2008).Si stima che il numero globale di individui di età superiore ai 50 anni con malattia di Parkinson nel 2005 fosse di 4,1-4,6 milioni e la proiezione futura indica che il numero sarà più che raddoppiato entro il 2030, tra 8,7 e 9,3 milioni (Fig. 1) (Dorsey, 2007).

La terapia con levodopa e l’importanza dell’inibizione delle COMT

Considerate le origini dopaminergiche del Parkinson, il trattamento più efficace (gold standard) per il controllo motorio e di alcuni sintomi non motori (es. apatia e/o rallentamento della funzione cognitiva) è costituito dalla levodopa, precursore della dopamina, in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, a differenza della dopamina (Scott, 2016).La terapia con levodopa può avere un impatto importante su tutti i segni e i sintomi del Parkinson; all’inizio della malattia, il miglioramento del tremore, della rigidità e della bradicinesia può essere quasi completo. Nelle fasi precoci della malattia, la durata degli effetti benefici della levodopa può superare la durata plasmatica del farmaco, suggerendo che il sistema dopaminergico nigrostriatale conservi una certa capacità di immagazzinare e rilasciare la dopamina.La principale limitazione della terapia a lungo termine della levodopa è che questa apparente capacità si perde nel corso tempo e lo stato motorio del paziente può variare sensibilmente a ogni somministrazione di levodopa (Goldenberg, 2008).

Complicanze motorie durante la terapia a lungo termine

Sfortunatamente la maggioranza dei pazienti che risponde alla levodopa sviluppa complicanze motorie durante la terapia a lungo termine, complicanze che comprendono sia fluttuazioni motorie, cioè marcate oscillazioni tra stato di immobilità (OFF) e mobilità (ON), sia movimenti involontari, come discinesie (di picco o difasiche) e distonie (di picco o del mattino). (Stocchi, 2017) (Fig. 2).

Le complicanze motorie emergono gradualmente dopo mesi o anni di trattamento con levodopa; nel tempo possono diventare molto debilitanti e difficili da controllare con i trattamenti farmacologici. La patogenesi delle alterazioni della trasmissione dopaminergica, che costituisce la base delle complicanze motorie sviluppate a seguito della terapia prolungata con levodopa, è nota solo in parte. Studi condotti su modelli animali fanno ritenere che le variazioni farmaco-cinetiche, dovute alle diverse modalità di assunzione del farmaco, provochino un’alterazione della funzione dei gangli della base, con modificazioni della plasticità recettoriale caratterizzate generalmente da fenomeni di tolleranza e sensibilizzazione (reverse tolerance) (Stocchi, 2017). Un problema comune è lo sviluppo del fenomeno di wearing off (fluttuazioni da fine dose): ogni dose di levodopa migliora efficacemente la mobilità per un periodo di tempo che varia da una a due ore, ma la rigidità e l’acinesia si ripresentano rapidamente alla fine dell’intervallo di dosaggio. L’aumento della dose e la frequenza di somministrazione della levodopa possono migliorare la situazione, ma questo approccio è spesso limitato dallo sviluppo di discinesia (movimenti involontari eccessivi e anormali). La discinesia di solito si osserva quando i livelli plasmatici di levodopa sono elevati, anche se discinesia o distonia possono essere innescate quando i livelli di levodopa aumentano o diminuiscono. Questi movimenti possono essere disabilitanti tanto quanto la rigidità e l’acinesia (Goldenberg, 2008) (Fig. 3).

Si vengono progressivamente a determinare due livelli plasmatici critici di levodopa, uno che indica la soglia della motricità e uno che indica quella dei movimenti involontari. Queste due soglie delimitano un intervallo di concentrazione plasmatica che può essere definito “finestra terapeutica” (Fig. 4). Nei pazienti in stato avanzato di malattia, le due soglie sono molto vicine e la finestra terapeutica diviene strettissima, tanto che questi pazienti alternano fasi di buona motricità con movimenti involontari a fasi di totale acinesia parkinsoniana. Al restringimento della finestra terapeutica contribuiscono, non solo elementi legati alla farmacocinetica e alla fisiopatologia della malattia, ma soprattutto fenomeni dinamici. Infatti, la soglia di risposta motoria non varia consistentemente nel corso della malattia, mentre si accorcia la durata d’effetto del farmaco e si abbassa significativamente la soglia delle discinesie (Stocchi, 2017).

L’inibizione delle COMT

Dopo somministrazione orale, la levodopa viene rapidamente metabolizzata a livello periferico dagli enzimi decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC) e dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT), così che solo l’1% di una dose raggiunge il cervello (Fig. 5). La somministrazione di un inibitore dell’AADC (benserazide o carbidopa) insieme alla levodopa, ne aumenta la biodisponibilità, ciononostante circa il 90% di una dose viene convertita dalle COMT a 3-O-metildopa (3-OMD). La 3-OMD presenta una lunga emivita di eliminazione e compete con la levodopa per il trasporto attraverso la barriera emato-encefalica. L’accumulo di 3-OMD diminuisce la biodisponibilità della levodopa nel cervello. Gli inibitori delle COMT sono stati sviluppati allo scopo di prevenire l’O-metilazione della levodopa ed estenderne l’emivita.

Attualmente sono disponibili due COMT inibitori (tolcapone e entacapone) per uso clinico. A causa del rischio di lesioni epatiche acute potenzialmente fatali, l’uso di tolcapone richiede il monitoraggio della funzionalità epatica ed è limitato a pazienti con fluttuazioni motorie che non hanno risposto o sono intolleranti a entacapone (Fig. 6). L’entacapone è considerato sicuro, ma la sua efficacia è limitata e richiede dosaggi ripetuti nel corso della giornata. Lo sviluppo clinico di nebicapone, un altro COMT inibitore, nei pazienti affetti da malattia di Parkinson è stato interrotto a causa di problemi di sicurezza epatica. Di conseguenza resta un bisogno non soddisfatto lo sviluppo di nuovi COMT inibitori con un miglior profilo terapeutico e un regime di dosaggio più gestibile, vale a dire una somministrazione giornaliera (Almeid, 2013).

Opicapone, un nuovo COMT inibitore, è stato studiato per fornire un’alta potenza inibitoria e per evitare la tossicità epatica. Opicapone è dotato di una affinità di legame eccezionalmente elevata che si traduce in un lento tasso di dissociazione del complesso e da una lunga durata di azione in vivo. Gli studi pre-clinici hanno dimostrato che opicapone è ben tollerato in diverse specie animali, è privo di effetti tossici negli epatociti umani appena isolati e criopreservati, non altera le concentrazioni di adenosina trifosfatasi o il potenziale della membrana mitocondriale in epatociti umani criopreservati e nelle incubazioni microsomali di fegato umano non è stato osservato per opicapone nessun metabolita reattivo intrappolato con cianuro di potassio o glutatione. Negli studi di farmacologia sulla sicurezza degli animali non sono stati osservati effetti negativi pertinenti relativi al sistema nervoso, cardiovascolare, respiratorio, renale o gastrointestinale (Almeida, 2013).

FARMACOLOGIA DI OPICAPONE

Il nome chimico di opicapone è 2,5-dicloro-3-[5-(3,4-diidrossi-5-nitrofenil)-1,2,4-ossadiazol-3-il]-4,6-dimetilpiridina-1-ossido (Fig. 7).

FARMACODINAMICA DI OPICAPONE

Opicapone è un inibitore periferico, selettivo e reversibile delle COMT, dotato di un’alta affinità di legame (sub-picomolare), che determina una bassa costante di dissociazione del complesso e una lunga durata d’azione (> 24 ore) in vivo. In presenza di un inibitore della DOPA decarbossilasi (DOPA decarboxylase inhibitor, DDCI), la COMT diventa l’enzima principale di metabolizzazione della levodopa e ne catalizza la conversione a 3-O-metildopa (3-OMD) a livello cerebrale e periferico. Nei pazienti che assumono levodopa e un DDCI periferico come carbidopa o benserazide, opicapone aumenta i livelli plasmatici di levodopa e migliora quindi la risposta clinica alla levodopa (Fig. 5). Opicapone ha mostrato un’inibizione marcata (> 90%) e prolungata (> 24 ore) della COMT in soggetti sani dopo somministrazione di 50 mg. Allo stato stazionario, opicapone 50 mg ha aumentato in misura significativa l’esposizione sistemica alla levodopa di circa 2 volte rispetto al placebo dopo una singola somministrazione orale di 100/25 mg di levodopa/carbidopa o di 100/25 mg di levodopa/benserazide 12 h dopo la dose di opicapone (RCP Ongentys). Negli studi preclinici sugli animali, l’inibizione dell’attività COMT periferica (ma non centrale) indotta da opicapone è stata associata ad un aumento prolungato dell’esposizione sistemica e centrale alla levodopa con una corrispondente riduzione dell’esposizione a 3-OMD. Nei ratti trattati con opicapone si è verificato un aumento significativo (p < 0,05) dell’esposizione sistemica e centrale alla levodopa da 2 fino a 24 ore dopo una singola dose di levodopa/benserazide, mentre gli aumenti della levodopa indotti da tolcapone e le riduzioni di 3-OMD erano significativi solo fino a 2 ore dopo la somministrazione. Opicapone, entacapone e tolcapone hanno ridotto il potenziale della membrana mitocondriale e il contenuto di ATP in epatociti umani coltivati dopo 24 ore; tuttavia, opicapone ha mostrato il più basso potenziale di citotossicità e tolcapone il potenziale più alto. Opicapone si è dimostrato non tossico in un dosaggio in vitro. Questi dati suggeriscono che, a differenza di tolcapone, opicapone non è associato a tossicità epatica. L’inibizione delle COMT da parte di opicapone aumenta la biodisponibilità della levodopa negli studi su volontari adulti sani e nei pazienti con malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie (wearing-off), con conseguente miglioramento degli effetti della levodopa sulle prestazioni motorie (Scott, 2016). È indicato come terapia aggiuntiva alle combinazioni di levodopa/DDCI in pazienti adulti con malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie da fine dose, i cui sintomi non possono essere stabilizzati con queste combinazioni (Annus, 2017). Opicapone è dotato di una affinità di legame eccezionalmente elevata che si traduce in una lenta dissociazione dalle COMT e una lunga durata di azione in vivo. Nei fegati e negli omogenati cerebrali di ratti trattati con opicapone, tolcapone e entacapone tramite tubo gastrico, opicapone ha dimostrato di avere un effetto inibitorio sulle COMT più potente e duraturo rispetto a tolcapone e entacapone. Un’ora dopo la somministrazione, l’inibizione delle COMT era del 99% con opicapone, rispetto all’82% con tolcapone e il 68% con entacapone (Fig. 8).

Nove ore dopo la somministrazione, entacapone non ha mostrato nessuna inibizione delle COMT, tolcapone ha prodotto solo minimi effetti inibitori (16%), mentre opicapone ha mantenuto il 91% dell’azione inibitoria (Fig. 8) (Rocha, 2013).

EFFETTO SULLA LEVODOPA

Studio multicentrico di fase IIa, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto 40 pazienti affetti da malattia di Parkinson trattati con levodopa/carbidopa o levodopa/benserazide 100/25 mg e con fluttuazioni motorie (fenomeno di wearing-off). I soggetti sono stati divisi in 4 gruppi paralleli e sequenzialmente assegnati per la somministrazione una volta al giorno, fino a 28 giorni (fase di mantenimento), di placebo o opicapone 5, 15 e 30 mg. Sono stati eseguiti due test per la levodopa, uno al basale e l’altro dopo la fase di mantenimento (Second Levodopa Test = SLT). I soggetti hanno tenuto un diario per registrare le fluttuazioni motorie (fasi ON/OFF) durante lo studio. Tutti i trattamenti attivi (gruppi opicapone) hanno mostrato una maggiore esposizione (AUC) alla levodopa rispetto al basale. Rispetto al placebo, l’esposizione alla levodopa è aumentata rispettivamente del 24,7%, del 53,9% e del 65,6% a seguito dell’impiego di opicapone 5, 15 e 30 mg. Inoltre, è stato riscontrato che opicapone aumenta l’AUC della levodopa in maniera dose-dipendente. Con opicapone 15 e 30 mg si è verificato un aumento significativo dell’ AUC della levodopa rispetto al basale, mentre non è stata riscontrata alcuna rilevanza statistica sia per il placebo che per opicapone 5 mg (Ferreira, 2015 ).

EFFETTO SULLE COMT

Nello stesso studio, all’ SLT, dopo somministrazioni orali una volta al giorno di placebo, opicapone 5, 15 e 30 mg per un massimo di 28 giorni, tutti i trattamenti attivi (gruppi opicapone) hanno evidenziato un’inibizione intensa e duratura delle COMT rispetto al basale. L’inibizione massima delle COMT si è manifestata tra 0,9 ore (opicapone 30 mg) e 2,6 ore (opicapone 15 mg), con una variazione compresa tra un minimo del 52,0% (con opicapone 5 mg) e un massimo del 79,8% (con opicapone 30 mg). Tutti i trattamenti attivi (gruppi opicapone) hanno significativamente inibito sia il picco che l’estensione dell’attività delle COMT rispetto al placebo. Il picco e l’estensione dell’inibizione delle COMT con opicapone hanno seguito un modalità dose-dipendente, anche se non proporzionale (Ferreira, 2015).

IMPATTO SUL POLIMORFISMO DELLE COMT

Le differenze razziali causate dal polimorfismo genetico e dall’attività enzimatica possono essere la fonte di variazione per la risposta ai farmaci e per gli eventi avversi, che in alcuni casi possono richiedere raccomandazioni di dosaggio diverse per determinati gruppi razziali. La variazione genetica degli enzimi che agiscono sulla biosintesi o sulla degradazione della dopamina e i suoi metaboliti, possono essere rilevanti per la suscettibilità alla malattia di Parkinson e influenzare la risposta clinica al trattamento. Il livello di attività delle COMT è geneticamente polimorfico nei tessuti umani, essendo descritto come basso (COMTL/L), intermedio (COMTL/H) e alto (COMTH/H). Questo polimorfismo è causato da due alleli dell’enzima (COMTH e COMTL), che corrispondono rispettivamente ad attività alte e basse, espresse in modo codominante. Questo polimorfismo ha differenze etniche, con l’allele a bassa attività della COMT più comune nei bianchi che negli asiatici, che potrebbe essere correlato all’incidenza più bassa della malattia di Parkinson nei non bianchi. Allo scopo di confrontare la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD, attività sulle COMT) di opicapone tra soggetti sani giapponesi e soggetti sani bianchi abbinati, è stato realizzato uno studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato con placebo e con dose crescente su 3 gruppi sequenziali fino a 38 soggetti ciascuno (fino a 19 giapponesi più 19 soggetti bianchi), abbinati per età (+ 5 anni), sesso e indice di massa corporea (+ 4 kg/m2). I soggetti eleggibili sono stati arruolati in uno dei 3 gruppi di dosaggio (opicapone 5-25-50 mg) incluso placebo in ciascun gruppo opicapone. In ciascun gruppo, i soggetti arruolati hanno ricevuto una somministrazione mattutina giornaliera di opicapone (5, 25 o 50 mg) o placebo per 10 giorni (Fig. 9).

Sia la PK che la PD di opicapone sono risultate simili nelle popolazioni giapponesi e bianche. Complessivamente, ci sono state solo differenze minime nei due parametri tra le due popolazioni, differenze che non sono state ritenute statisticamente significative. Inoltre, sia le popolazioni giapponesi che quelle bianche hanno presentato le stesse vie metaboliche, anche se singolarmente in misura diversa. La popolazione giapponese presentava un grado maggiore di metilazione e meno solfatazione rispetto alla popolazione bianca. Sebbene queste differenze, sia nella solfatazione che nella metilazione, avrebbero potuto determinare una diversa esposizione sistemica a opicapone e alla relativa inibizione delle COMT tra le due popolazioni, per la loro limitata entità sono state ritenute non significative dal punto di vista statistico. In conclusione, anche se sono stati segnalati risultati diversi, in particolare l’inibizione delle COMT di entacapone è risultata più alta nei soggetti COMTH/H rispetto ai COMTL/L, i polimorfismi di etnia e COMT non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica di opicapone (Falcao, 2015).

EFFETTO SULLA COMBINAZIONE LEVODOPA/CARBIDOPA
Uno studio monocentrico di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 4 gruppi di 20 soggetti sani, ha valutato l’effetto di opicapone ed entacapone sulla farmacocinetica della levodopa. Questo studio consisteva nella monosomministrazione giornaliera di opicapone 50 mg o placebo per 11 giorni e di 100/25 mg di levodopa/carbidopa, 200 mg di entacapone o placebo tre volte al giorno al giorno. Lo studio ha evidenziato che opicapone aumenta la biodisponibilità di levodopa del 55% rispetto a levodopa/carbidopa + placebo e del 24% in confronto a levodopa/carbidopa + entacapone (Fig. 10) (Rocha, 2013).

Lo studio ha anche evidenziato che opicapone, in confronto a entacapone, fornisce una inibizione delle COMT più potente e duratura (Fig. 11) (Rocha, 2014).

Rispetto a entacapone, opicapone ha un miglior risultato sulla biodisponibilità della levodopa, associato a una inibizione delle COMT più potente e duratura. Sulla base dei risultati dello studio, unitamente ai precedenti studi di farmacologia, gli autori concludono che la terapia aggiuntiva con opicapone comporterà un miglioramento della disponibilità di levodopa, che si tradurrà in un beneficio clinico per i pazienti affetti da malattia di Parkinson (Rocha, 2014).

KEY POINTS

  • Opicapone ha aumentato la biodisponibilità della levodopa e ridotto la formazione di 3-OMD quando
    somministrato utilizzando ripetute dosi di levodopa/carbidopa 100/25 mg.
  • I polimorfismi di etnia e COMT non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica di opicapone (Falcao, 2015).
  • Opicapone può offrire un vantaggio terapeutico rispetto a entacapone; al dosaggio di 50 mg opicapone può migliorare la disponibilità di levodopa in aggiunta alla terapia con levodopa/carbidopa (Rocha, 2013).
  • Opicapone, in confronto a entacapone, fornisce una inibizione delle COMT più potente e duratura (Rocha, 2014).

FARMACOCINETICA DI OPICAPONE

ASSORBIMENTO

Opicapone presenta un basso assorbimento (20% circa). I risultati farmacocinetici hanno evidenziato che opicapone è assorbito rapidamente, con un tmax compreso tra 1,0 h e 2,5 h dopo somministrazioni multiple di dosi giornaliere fino a 50 mg (RCP Ongentys).

DISTRIBUZIONE
Gli studi in vitro con concentrazioni di opicapone comprese tra 0,3 e 30 mcg/ml hanno mostrato che il legame di 14C-opicapone alle proteine plasmatiche umane è elevato (99,9%) e indipendente dalla concentrazione. Il legame di 14C-opicapone alle proteine plasmatiche non è stato influenzato dalla presenza di warfarin, diazepam, digossina e tolbutamide, e il legame di 14C-warfarin, 2-14C-diazepam, 3H-digossina e 14C-tolbutamide non è stato influenzato dalla presenza di opicapone e opicapone solfato, il principale metabolita nell’uomo. Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stato di 29 L, con una variabilità inter-soggetto del 36% (RCP Ongentys).

METABOLISMO
Opicapone è trasformato principalmente nel fegato in metaboliti inattivi, in gran parte mediante solfatazione a BIA 9-1103 e, in misura minore, con riduzione a BIA 9-1709 e glucuronidazione a BIA 9-1106 (Scott, 2016). BIA 9-1106 è stato l’unico metabolita rilevato nelle urine e il suo quantitativo rappresentava meno del 2% (0,68-1,7%) della quantità totale di opicapone somministrata ai soggetti, a tutte le dosi studiate (Almeida, 2013). Il catabolismo di opicapone comporta la coniugazione a opicapone 3-O-glucuronide e 3-O-solfato di opicapone. Queste reazioni avvengono nel fegato e nell’intestino e i principali responsabili sono la UDP-glucuronosiltransferasi 1A7 e 1A9 e la sulfotransferasi 1A1, rispettivamente per la glucuronidazione e la sulfatazione. Gli studi su primati non umani e ratti hanno rivelato che la biodisponibilità nel cervello e nel sangue di levodopa raddoppiava dopo somministrazione singola e cronica di opicapone e che la 3-O-metildopa si riduceva a meno della metà. Gli stessi studi hanno dimostrato una maggiore esposizione di levodopa nello striato dorsale, nella substantia nigra e nella corteccia prefrontale e dopamina nella materia cerebrale in generale. Questi risultati non erano a scapito di un Cmax superiore ma di un AUC maggiore (Rodrigues, 2017).

ESCREZIONE
In soggetti sani, l’emivita di eliminazione di opicapone (t1/2) è stata compresa tra 0,7 h e 3,2 h dopo somministrazioni multiple di dosi giornaliere di opicapone fino a 50 mg. Dopo dosi orali multiple di opicapone una volta al giorno, nell’intervallo di dosaggio compreso tra 5 e 50 mg, opicapone solfato ha presentato una lunga fase terminale con un’emivita di eliminazione compresa tra 94 e 122 ore e, come conseguenza di questa lunga emivita terminale di eliminazione, opicapone solfato ha presentato un’elevata percentuale di accumulo nel plasma, con valori prossimi a 6,6. Dopo somministrazione orale, la clearance totale apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stata di 22 L/h, con una variabilità inter-soggetto del 45%. Dopo somministrazione di una singola dose orale di 14C-opicapone, la principale via di escrezione di opicapone e dei suoi
metaboliti è stata quella fecale, responsabile di una percentuale compresa tra il 58,5% e il 76,8% della radioattività somministrata (media 67,2%). La parte rimanente di radioattività è stata escreta nelle urine (media 12,8%) e nell’aria espirata (media 15,9%). Nelle urine, il metabolita principale era il metabolita glucuronide di opicapone, mentre il medicinale immodificato e gli altri metaboliti erano in genere sotto il limite di quantificazione. Complessivamente si può concludere che il rene non è la via principale di escrezione. Si può quindi presumere che opicapone e i suoi metaboliti siano escreti principalmente con le feci (RCP Ongentys).

EFFICACIA

Il programma di fase III si è basato su due studi di larga scala (BIPARK-I e BIPARK-II), multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, con un anno di estensione in aperto, condotti su 1.027 pazienti con malattia di Parkinson, trattati con levodopa (con o senza altri farmaci antiparkinsoniani) e con fluttuazioni motorie (Stocchi, 2017).

STUDIO BIPARK-I (Ferreira, 2015)

Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e attivo, su opicapone in aggiunta alla levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie da fine dose (Fig. 12). Seicento pazienti, di età compresa tra 30 e 83 anni, con una diagnosi di malattia di Parkinson da almeno 3 anni, almeno 1 anno di miglioramento clinico con levodopa e segni di fluttuazioni motorie da fine dose da almeno 4 settimane prima dello screening, sono stati arruolati in 106 centri specializzati in 19 paesi europei e in Russia, e sono stati assegnati in modo casuale al trattamento orale con tre dosaggi di opicapone (5 mg, 25 mg, o 50 mg una volta al giorno), placebo o entacapone come controllo attivo (200 mg ad ogni assunzione di levodopa) per 14-15 settimane.

ENDPOINT PRIMARIO

L’endpoint primario era la superiorità rispetto al placebo e la non inferiorità rispetto a entacapone nella variazione rispetto al basale della durata della fase OFF.

Riduzione della fase OFF
Il gruppo opicapone 50 mg ha soddisfatto gli endpoint primari di superiorità rispetto al placebo e non inferiorità rispetto a entacapone nella variazione rispetto al basale della durata della fase OFF. Delle tre dosi di opicapone testate, la dose di 50 mg ha avuto i più coerenti effetti nei confronti del placebo e di entacapone. Opicapone 50 mg ha determinato una riduzione media della durata della fase OFF di 60,8 minuti rispetto al placebo ed è dunque l’unico COMT inibitore in monosomministrazione in grado di fornire una riduzione media della fase OFF, definita come clinicamente rilevante (Fig. 13).

ENDPOINT SECONDARI

Gli endpoint secondari chiave sono stati la proporzione di pazienti (cioè i responder) che, dal basale fino alla fine del trattamento, hanno ottenuto almeno una riduzione di almeno 1 ora della durata della fase OFF e l’aumento di almeno 1 ora della durata della fase ON. Altre variabili secondarie di efficacia basate sui diari dei pazienti sono state le variazioni rispetto al basale nella percentuale di tempo nello stato OFF e il tempo assoluto e in percentuale trascorso nello stato ON, con e senza discinesie problematiche.

Aumento della fase ON
I benefici di opicapone 50 mg nella riduzione della fase OFF sono stati accompagnati da un corrispondente aumento della durata della fase ON (62,6 minuti) senza discinesia problematica (Fig. 14).

Responders con almeno 1 ora di riduzione della fase OFF

I risultati secondari dello studio evidenziano che, rispetto al placebo, la percentuale di pazienti con una riduzione della fase OFF di almeno 1 ora era significativamente più elevata nei gruppi opicapone 25 mg (p = 0,046) e 50 mg (p = 0,001) (Fig. 15). Non sono invece state osservate differenze significative nelle percentuali di pazienti relativamente alla fase OFF per entacapone rispetto al placebo.

Responders con almeno 1 ora di aumento della fase ON

I risultati secondari dello studio evidenziano che, rispetto al placebo, la percentuale di pazienti con un aumento della fase ON di almeno 1 ora era significativamente superiore nel gruppo opicapone 50 mg (p=0,003) (Fig. 16). Non sono invece state osservate differenze significative nelle percentuali di pazienti relativamente alla fase ON per entacapone rispetto al placebo.

Valutazioni globali di investigatori e pazienti*
Le valutazioni cliniche globali degli sperimentatori e dei pazienti hanno evidenziato miglioramenti clinicamente significativi per opicapone 50 mg rispetto a placebo ed entacapone (Fig. 17).

KEY POINTS

  • ONgentys® 50 mg è stato superiore a placebo e non-inferiore a entacapone.
  • ONgentys® 50 mg ha comportato una riduzione media della fase OFF di 60,8 minuti rispetto al placebo.
  • La riduzione della fase OFF è stata accompagnata da un corrispondente aumento della fase ON senza
    discinesia problematica.
  • ONgentys® 50 mg ha aumentato in modo clinicamente significativo il Clinician’s and Patient’s Global.
    Impression of Change assessments (CGI-C & PGI-C) rispetto a placebo ed entacapone.

STUDIO BIPARK-II (Lees, 2017)

Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di opicapone (25 e 50 mg in monosomministrazione giornaliera) in aggiunta alla terapia con levodopa, seguito da una fase in aperto di 1 anno durante la quale tutti i pazienti ricevevano opicapone (Fig. 18). La fase indoppio cieco è stata condotta in 71 centri; in 12 paesi e la fase in aperto è stata condotta in 64 centri. 427 pazienti (di età compresa tra 30 e 83 anni) con una diagnosi dimalattia di Parkinson da almeno 3 anni, almeno 1 anno di miglioramento clinico con levodopa e/o inibitori della dopa decarbossilasi (DDCI), che avevano ricevuto un regime ottimizzato stabile di 3-8 dosi giornaliere di levodopa/DDCI e altri farmaci per almeno 4 settimane prima dello screening e con segni di fluttuazioni da fine dose per almeno 4 settimane prima dello screening, sono stati assegnati in modo casuale alla fase in doppio cieco con un rapporto 1:1:1 per ricevere opicapone 25 mg, opicapone 50 mg e placebo. La fase in doppio cieco è durata 14-15 settimane, e il giorno successivo al termine della prima fase è iniziata la fase in aperto, della durata di 52 settimane.

ENDPOINT PRIMARIO

Riduzione della fase OFF

Al termine della fase in doppio cieco, il cambiamento medio della fase OFF è stato di -64,5 minuti per il gruppo placebo, -101,7 minuti per il gruppo opicapone 25 mg e -118,8 minuti per il gruppo opicapone 50 mg. La differenza rispetto al placebo era significativa per il gruppo opicapone da 50 mg (-54,3 minuti, p = 0,008) (Fig. 19). La riduzione della fase OFF è stata mantenuta per tutta la fase in aperto (-126,3 minuti dopo 1 anno di fase in aperto) (Lees, 2017).

ENDPOINT SECONDARI

Aumento della fase ON

Il trattamento con opicapone ha comportato un aumento della fase ON di 58,7 minuti nel gruppo placebo, 104,1 minuti nel gruppo opicapone da 25 mg (p = 0,02) e 111,3 minuti nel gruppo 50 mg di opicapone (p = 0,005) (Fig. 20) (Lees, 2017).

Responder ON/OFF significativamente superiori a placebo

I risultati secondari di efficacia dello studio evidenziano che, rispetto al gruppo placebo, era significativamente più elevata sia la percentuale di responders per la fase OFF (almeno 1 ora di riduzione della fase OFF) nei gruppi opicapone 25 mg (62,4%, p = 0,04) e opicapone 50 mg (66,0%, p = 0,009), sia la percentuale di responders per la fase ON (almeno 1 ora di aumento della fase ON) nei gruppi opicapone 25 mg (63,2%, p = 0,004) e opicapone 50 mg (61,9%, p = 0,006) (Fig. 21) (Lees, 2017).

KEY POINTS

  • La durata della fase OFF assoluta è migliorata in modo significativo nel gruppo ONgentys® 50 mg rispetto al placebo, i suoi benefici si sono mantenuti durante l’estensione in aperto della durata di 1 anno.
  • I pazienti nel gruppo ONgentys® 50 mg avevano una riduzione media della fase OFF di 54,3 minuti rispetto
    al placebo, superiore ai 36 minuti riportati negli studi per entacapone.
  • ONgentys® ha aumentato la fase ON, senza incrementare la frequenza di discinesia problematica.
  • Nella fase in doppio cieco sono migliorate la funzione motoria UPDRS e i punteggi delle altre scale, e nell’estensione in aperto i punteggi PDSS, NMSS e PDQ-39 hanno mantenuto un complessivo miglioramento.

VALUTAZIONE CONGIUNTA DEGLI STUDI BIPARK-I E BIPARK-II

I risultati di questi due studi sono consistenti e provano che la dose di opicapone più efficace è quella a 50 mg, anche se alcuni pazienti raggiungono un beneficio anche a 25 mg. La similitudine dei due studi (per disegno, criteri di idoneità e metodiche di valutazione) permette di analizzare alcuni aspetti in maniera congiunta. Su 241 pazienti trattati con 25 mg e 262 pazienti trattati con 50 mg, vi è una significativa riduzione della fase OFF (-37,4 e -64,4 minuti rispetto a placebo, 255 pazienti; p < 0,05 e p < 0,0001 rispettivamente) e un significativo aumento della fase ON senza discinesia problematica (42,7 e 64,7 minuti rispetto a placebo, 255 pazienti; p < 0,05 e p < 0,0001 rispettivamente). Non ci sono invece differenze significative nella fase ON con discinesia problematica (Figg. 22-24) (Stocchi, 2017).

EFFICACIA A LUNGO TERMINE E CONVERSIONE DA ENTACAPONE A OPICAPONE

ESTENSIONE DEGLI STUDI BIPARK-I E BIPARK-II

Al termine della fase in doppio cieco degli studi BIPARK-I e BIPARK-II, della durata di 14-15 settimane, tutti i soggetti entrati nell’estensione in aperto hanno iniziato con opicapone 25 mg una volta al giorno per 1 settimana, indipendentemente dal precedente trattamento nella fase in doppio cieco. Nelle settimane successive, sia la dose di opicapone (5 mg, 25 mg o 50 mg) che di levodopa potevano essere aggiustate in base alla risposta individuale. Le variabili di efficacia includevano le variazioni delle fasi OFF/ON, sulla base dei diari dei pazienti (Fig. 25) (Ferreira, 2016).

Dei 542 pazienti che hanno concluso lo studio in doppio cieco, 495 (91,3%) pazienti hanno partecipato all’estensione in aperto per un anno e di questi, 432 hanno completato lo studio. Il 42,4% dei pazienti ha aumentato la dose a 50 mg durante lo studio e solo il 5,1% l’ha ridotta a 5 mg. La dose di levodopa è stata ridotta lievemente durante la fase in aperto (da 650,3 a 637,6 mg/die).

INCREMENTO DELLA FASE ON E RIDUZIONE DELLA FASE OFF

Considerando l’intero gruppo dei pazienti si è osservata un’ulteriore riduzione del tempo di OFF (33,8 min) rispetto all’inizio della fase in aperto e questo grazie a un aumento del tempo di ON senza discinesie invalidanti. L’aspetto più interessante è che una riduzione significativa del tempo di OFF si è ottenuta sia nei pazienti che avevano assunto il placebo nella fase di doppio cieco, sia in quelli che erano in trattamento con entacapone. Una differenza non significativa si è invece vista nei pazienti che già assumevano opicapone nella fase di doppio cieco (Ferreira, 2018). Nella fase di estensione del BIPARK-I, i pazienti che passano dal trattamento con entacapone nella fase del doppio cieco a opicapone nella fase in aperto, hanno un’ulteriore riduzione della fase OFF che risulta statisticamente significativa (-39 minuti, p < 0,05), con un consecutivo aumento della fase ON senza discinesie (46 minuti, p = 0,0148). Alla fine della fase in aperto di un anno, la media della fase OFF risulta simile, indipendentemente dall’allocazione nella fase in cieco (Fig. 26) (Stocchi, 2017).

I risultati della fase di estensione in aperto indicano sostanzialmente un mantenimento dell’effetto. In entrambi gli studi, la riduzione della fase OFF dal basale della fase in doppio cieco è proseguita o addirittura incrementata nella fase in aperto. L’estensione del BIPARK-II sembra indicare un beneficio nell’utilizzo più precoce dell’opicapone; i risultati alla fine della fase inaperto sono più positivi nel gruppo assegnato subito all’opicapone rispetto al gruppo originariamente assegnato al placebo (Figg. 27 e 28) (Stocchi, 2017).

Una ulteriore conferma dell’effetto positivo a lungo termine del trattamento con opicapone viene dalle valutazioni della funzione globale percepita sia dal paziente che dallo sperimentatore, che si mantiene dalla fine del doppio cieco a tutto l’anno di studio in aperto. Infine, se si osserva la dose di levodopa, che in accordo con i protocolli poteva essere aggiustata a seconda delle necessità cliniche, si evince che almeno due terzi dei pazienti (63%) hanno mantenuto lo stesso dosaggio dell’inizio studio e che la media di somministrazioni della levodopa è variata di poco, da 4,69 a 4,76 fino al termine dell’anno in aperto (Stocchi, 2017).

CONVERSIONE DA ENTACAPONE A OPICAPONE 50 MG (Fig. 29)

I pazienti convertiti da entacapone a ONgentys® hanno ottenuto, durante un anno di follow-up in aperto:

  • Un incremento significativo di 46 minuti della fase ON senza discinesie (p < 0,05)
  • Una riduzione significativa di 39 minuti della fase OFF (p < 0,05) (Stocchi, 2017)

OPICAPONE E SINTOMI NON MOTORI

Nessuno studio è stato effettuato per valutare specificatamente l’effetto dell’opicapone sui sintomi non motori, nonostante questo la scala dei Non Motor Symptoms (NMSS) è stata somministrata ai pazienti in entrambi gli studi registrativi. In generale, la scala ha mostrato un miglioramento del punteggio globale anche se il risultato non ha raggiunto la significatività statistica (Fabbri, 2018). In particolare un miglioramento è stato ottenuto negli item riguardanti sonno e fatica. Questo trend in miglioramento si è mantenuto anche nella fase in aperto (Oliveira, 2015).

KEY POINTS

  • Gli effetti benefici dell’aggiunta di opicapone si sono mantenuti durante le estensioni degli studi, della durata di 1 anno, nei pazienti che hanno continuato con opicapone (Scott, 2016).
  • L’estensione del BIPARK-II sembra indicare un beneficio nell’utilizzo più precoce dell’opicapone; i risultati alla fine della fase in aperto sono più positivi nel gruppo assegnato subito all’opicapone rispetto al gruppo originariamente assegnato al placebo (Stocchi, 2017).
  • La conversione da entacapone nella fase in doppio cieco a opicapone nella fase in aperto ha portato a una ulteriore significativa riduzione della fase OFF e a un aumento della fase ON senza discinesie (Ferreira, 2017).
  • I pazienti che sono passati dal placebo o da entacapone a opicapone alla fine della fase in doppio cieco, hanno ottenuto notevoli miglioramenti nelle fluttuazioni motorie durante l’anno di trattamento (Scott, 2016).

SICUREZZA E TOLLERABILITÁ DI OPICAPONE

EFFETTI INDESIDERATI NEGLI STUDI CLINICI

Durante tutto il programma di sviluppo, opicapone è stato somministrato (considerando dosi singole o ripetute) a un totale di 1.651 soggetti: 859 soggetti sani e 792 con malattia di Parkinson. In tutti gli studi, opicapone è risultato generalmente ben tollerato, senza un’apparente relazione tra dosaggio e eventi avversi emergenti. Gli studi sui volontari sani hanno confermato che il dosaggio a 50 mg di opicapone non è associato ad alterazioni della ripolarizzazione cardiaca, misurata con l’intervallo QTc, né ad altre variazioni significative dell’ECG o dei parametri vitali, né a significative variazioni nei parametri ematologici, ematochimici o urinari. Alcuni studi di fase I hanno mostrato che la contemporanea somministrazione di paracetamolo può causare una significativa diminuzione dei metaboliti dell’opicapone, ma non altera il profilo di tollerabilità nei volontari sani. Allo stesso modo negli studi di fase II e III, condotti sui pazienti con malattia di Parkinson, resta un consistente profilo di buona tollerabilità, anche se l’incidenza di effetti collaterali nel gruppo in opicapone è maggiore rispetto al placebo (Stocchi, 2017).
Nello studio BIPARK-I la percentuale di pazienti che ha interrotto a causa degli eventi avversi è stata bassa e simile in tutti i gruppi di trattamento. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati diarrea (due nel gruppo entacapone e uno nel gruppo placebo, nessuno nel gruppo opicapone), allucinazioni visive (uno nel gruppo opicapone 5 mg, due nel gruppo opicapone 25 mg e due nel gruppo opicapone 50 mg), e discinesia (due nel gruppo di opicapone 5 mg). La discinesia è stata la segnalazione più frequente di eventi avversi potenzialmente correlati al trattamento, con l’incidenza più alta nei gruppi opicapone; 47 (80%) delle 59 discinesie legate al trattamento si sono verificate nei pazienti (in tutti i gruppi) che già avevano discinesia al basale. L’incidenza di eventi avversi gravi è risultata bassa in tutti i gruppi (tutti ≤ 7%) e 12 (35%) di 34 sono stati giudicati non correlati al farmaco in studio (Figg. 30 e 31 ) (Ferreira, 2015).

La diarrea è stata considerata un effetto di classe dell’inibizione delle COMT, ma questo evento avverso era assente in entrambe le fasi dello studio e non sono stati riportati casi di diarrea grave nel trattamento con opicapone. Il mantenimento della tollerabilità del farmaco durante la fase in aperto è supportato dal basso tasso di pazienti che si sono ritirati prematuramente a causa di un evento avverso (32 pazienti) (Lees, 2017). Nell’estensione del BIPARK-II si rileva un incremento delle cadute e della depressione, in linea con il peggioramento della malattia. In particolare si evidenzia che, anche l’aumento di CPK ematiche, passa dal 4,9% dei soggetti nel gruppo in opicapone a 50 mg al 7,4% di tutti i soggetti nella fase di estensione. Le discinesie sono state l’evento avverso, in relazione con il farmaco in studio, con più alta incidenza, presente nel 17,7% del gruppo trattato con opicapone, nel 6,2% del gruppo trattato con placebo e nel 7,4% del gruppo trattato con entacapone. Questo è in linea con una più potente inibizione delle COMT di opicapone rispetto a entacapone, che determina una maggiore biodisponibilità della levodopa. Ad oggi non esiste un protocollo relativo alla possibile modifica del dosaggio di levodopa quando si somministra opicapone; è comunque raccomandato di seguire i pazienti nelle prime due settimane di trattamento e di ridurre eventualmente la levodopa se presenti discinesie problematiche. Una valutazione specifica è stata effettuata nei pazienti sopra i 70 anni che hanno partecipato agli studi registrativi. In questi pazienti il farmaco ha mantenuto una efficacia simile a quella riscontrata nei pazienti più giovani e una buona tollerabilità con un lieve aumento di effetti collaterali riportati rispetto ai pazienti più giovani (Fabbri, 2018). Infine, è importante notare che la maggior parte dei pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato assume terapie complesse con molti farmaci (ad esempio I-MAO e DA agonisti). Il profilo di tollerabilità di opicapone è sostanzialmente identico sia nei pazienti trattati solo con levodopa che nei pazienti trattati con altri farmaci concomitanti, supportando il ruolo dell’opicapone nell’approccio polifarmacologico (Stocchi, 2017).

SICUREZZA EPATICA

Un aspetto di particolare interesse nello studio dei COMT inibitori è la sicurezza epatica, che tanto ha limitato l’utilizzo del tolcapone e di altri inibitori delle COMT in sviluppo. È quindi un dato importante che in tutti gli studi non risulta un incremento di disturbi epatici con opicapone (Stocchi, 2017). La valutazione degli effetti di opicapone OPC sulla funzione epatobiliare, sulla base dei dati di sicurezza aggregati dei due studi di fase III BIPARK-I e BIPARK-II ha evidenziato che:

  • Non sono emerse differenze rilevanti tra opicapone e placebo nelle variazioni medie dal basale alla fine del trattamento per i parametri epatici di laboratorio.
  • L’incidenza di potenziali valori clinicamente importanti è risultata simile e di lieve entità (<1% per tutti i parametri) tra i gruppi opicapone e placebo.
  • L’incidenza di eventi avversi epatici è stata più bassa nei gruppi opicapone (1,2%) rispetto al placebo (3,1%).
  • Nei gruppi opicapone non sono stati riportati eventi avversi epatici gravi.
  • Sono stati riportati 2 eventi epatici, entrambi presenti nel gruppo placebo (epatite acuta e aumento degli enzimi epatici).
  • Nessuno degli eventi epatici riportati nei gruppi opicapone ha comportato l’abbandono dello studio (Lopes, 2015).

KEY POINTS

  • In tutti gli studi opicapone è risultato generalmente ben tollerato, anche nei pazienti più anziani (Stocchi, 2017).
  • Opicapone è stato generalmente ben tollerato in oltre un anno di trattamento negli studi BIPARK-I e BIPARK-II (fasi in doppio cieco più estensione in aperto), inclusi i pazienti convertiti da entacapone a opicapone all’inizio della fase in aperto (Scott, 2017).
  • Nessun paziente ha lasciato lo studio a causa di diarrea e non si sono verificati casi di diarrea severa durante il trattamento (Lees, 2017).
  • Nessun caso di infarto miocardico, tumore della prostata, melanoma o insufficienza epatica grave è stato riportato nei pazienti trattati con opicapone (Fabbri, 2016).
  • L’incidenza di problemi epatici è risultata più bassa nel gruppo opicapone rispetto al gruppo placebo (Stocchi, 2017).
  • La maggior parte degli eventi avversi erano di intensità da lieve a moderata e la maggior parte non mostrava alcuna correlazione con la dose. Non ci sono state alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, dei segni vitali o dei parametri ECG (Scott, 2017).
  • Non provoca decolorazione delle urine (Scott, 2017) e con opicapone, inoltre, non si verifica il fenomeno della colorazione arancione delle urine, dei denti o delle unghie (Stocchi, 2017).
  • Il profilo di tollerabilità è risultato identico sia nei pazienti trattati solo con levodopa, che nei pazienti trattati con altri farmaci concomitanti, supportando il ruolo di opicapone nell’approccio polifarmacologico (Stocchi, 2017).

RUOLO DI OPICAPONE NELLA TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON

A tutt’oggi non sono disponibili terapie in grado di modificare il decorso della malattia di Parkinson e questo resta una grande sfida per i futuri sviluppi terapeutici. L’obiettivo delle attuali strategie di gestione della malattia è quello di migliorare la capacità funzionale e la qualità della vita del paziente, controllando i sintomi motori e non motori e mantenendo la memoria, avvalendosi della farmacoterapia e della terapia di supporto (fisioterapia e terapia cognitiva). Le linee guida europee raccomandano che il trattamento sintomatico venga generalmente avviato quando i pazienti iniziano a manifestare un’alterazione funzionale, senza prediligere un singolo farmaco sugli altri per la terapia iniziale. Le opzioni farmacologiche di prima linea per le fasi iniziali del Parkinson sono la levodopa, gli agonisti della dopamina (es. pramipexolo, piribedil, ropinirolo, rotigotina) e gli inibitori della MAO-B (es. selegilina, rasagilina). La levodopa è considerata il gold standard per il trattamento sintomatico nelle prime fasi della malattia, dato il suo impatto più marcato sul miglioramento dei sintomi motori rispetto ai dopamino agonisti o agli inibitori della MAO-B, che forniscono solo un grado limitato di controllo dei sintomi motori. La maggior parte dei pazienti alla fine richiede la terapia con levodopa (con l’uso concomitante di un DDCI); tuttavia, la terapia a lungo termine con levodopa è associata a un maggior rischio di complicanze motorie rispetto alle altre due classi di farmaci di prima linea e, per mitigarle, si rende necessaria una terapia aggiuntiva. Come per la terapia iniziale, la scelta del trattamento di supporto nei pazienti parkinsoniani deve essere personalizzata, senza che una terapia sia raccomandata su un’altra. Le opzioni terapeutiche di supporto di prima scelta nei pazienti con fluttuazioni motorie sono costituite dai COMT inibitori, gli inibitori delle MAO-B e gli agonisti della dopamina, dato che le formulazioni di levodopa a rilascio modificato non sono considerate una terapia di prima linea per la riduzione delle complicanze motorie legate alla levodopa (Scott, 2016). Opicapone è un promettente nuovo COMT inibitore periferico approvato per la terapia aggiuntiva a levodopa/DDCI nei pazienti affetti da malattia di Parkinson che mostrano fluttuazioni motorie. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato la sua efficacia unita a un buon profilo di tollerabilità. Opicapone è stato recentemente inserito nella review della International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) nel 2018 con le seguenti raccomandazioni:

  • Efficacy: efficace. L’opicapone ha almeno 1 studio clinico randomizzato controllato di alta qualità senza dati conflittuali.
  • Tollerabilità: rischio accettabile senza necessità di monitoraggio.
  • Implicazioni per la pratica clinica: clinicamente utile

Le evidenze attuali sono sufficienti per concludere che l’utilizzo di opicapone induce un beneficio clinico.

Aspetti clinici rilevanti

Opicapone ha il vantaggio della monosomministrazione giornaliera rispetto ai COMT inibitori di seconda generazione, entacapone deve essere somministrato con ciascuna dose di levodopa (ma non oltre 10 somministrazioni giornaliere) e tolcapone tre volte al giorno (Scott, 2016). Un effetto clinico superiore è stato ottenuto con opicapone rispetto ad entacapone per quanto riguarda la Clinical Global Impression di pazienti e medici. Inoltre, un ulteriore significativo miglioramento del periodo di OFF è stato riportato quando i pazienti sono passati da entacapone ad opicapone 50 mg. Non ci sono studi di comparazione verso tolcapone (Fabbri, 2018). Tolcapone, rispetto a entacapone, è più efficace e ha un effetto più sostenuto sull’attività delle COMT. Tuttavia, il suo profilo di sicurezza è sfavorevole. Sono stati riportati tre casi di epatotossicità fatale (Annus, 2017). A causa del suo effetto epatotossico, la somministrazione di tolcapone richiede un frequente monitoraggio della funzionalità epatica (Annus, 2017) e il suo utilizzo è limitato ai pazienti che non rispondono ad altri inibitori delle COMT (Scott, 2016). Opicapone dovrebbe essere assunto una volta al giorno almeno un’ora prima o dopo la somministrazione di levodopa. L’indicazione di assumerlo la sera dopo cena rende l’assunzione pratica e facile da ricordare. Il passaggio da entacapone ad opicapone può essere fatto “overnight”, ovvero immediatamente da un giorno all’altro senza bisogno di attendere. L’opicapone non deve essere somministrato in associazione ad altri inibitori delle COMT. Al contrario l’opicapone può essere somministrato in associazione a tutti gli altri farmaci utilizzati per la terapia della malattia di Parkinson. Non è richiesto alcun particolare monitoraggio ematochimico o altro.

INDICAZIONI – MODALITÁ D’USO – AVVERTENZE

ONgentys® è indicato come terapia aggiuntiva alle combinazioni di levodopa/inibitori della DOPA decarbossilasi (DOPA decarboxylase inhibitors, DDCI) in pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose che non sono stabilizzati con queste combinazioni. La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno. ONgentys® deve essere assunto prima di andare a dormire, almeno un’ora prima o un’ora dopo le combinazioni a base di levodopa. Le capsule devono essere deglutite intere, con un po’ d’acqua. Se si dimentica una dose, la dose successiva deve essere assunta all’ora prevista. Il paziente non deve assumere una dose extra per compensare la dimenticanza della dose. Nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con ONgentys®, in base alle condizioni cliniche del paziente, è spesso necessario aggiustare il dosaggio di levodopa (RCP Ongentys).

PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, perché opicapone non è escreto per via renale. Negli studi clinici di fase 3 i livelli plasmatici del principale metabolita di opicapone non sono stati influenzati nei pazienti con insufficienza renale cronica e quindi non è necessario considerare un aggiustamento della dose (RCP Ongentys).

PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA

  •  INSUFFICIENZA LIEVE
    – Nessun aggiustamento della dose
  • INSUFFICIENZA MODERATA
    – Non sono stati osservati problemi di sicurezza
    – Può essere necessario aggiustare la dose
  • INSUFFICIENZA SEVERA
    – Non vi è esperienza clinica
    – Non è raccomandato l’uso in questa fascia di pazienti (RCP Ongentys)

PAZIENTI ANZIANI (> 65 anni)

La farmacocinetica di opicapone è stata valutata in soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 78 anni) dopo somministrazione di dosi multiple da 30 mg per 7 giorni. Nella popolazione anziana è stato osservato un aumento sia della velocità che del grado di esposizione sistemica rispetto alla popolazione giovane. L’inibizione dell’attività S-COMT era aumentata in misura significativa nei soggetti anziani. La magnitudine di tale effetto non è considerata clinicamente rilevante. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (RCP Ongentys).

UTILIZZO COMBINATO CON ALTRI FARMACI PER IL PARKINSON

ONgentys® è stato studiato in combinazione con inibitori delle MAO-B, dopamino-agonisti, anticolinergici e amantadina durante gli studi clinici (Fig. 32) (Ferreira, 2016 – Lopes, 2015). È consentito l’uso concomitante di opicapone e inibitori delle MAO per il trattamento della malattia di Parkinson, ad es. rasagilina (fino a 1 mg/die) e selegilina (fino a 10 mg/die come formulazione) (RCP Ongentys). L’incidenza di eventi avversi nei pazienti trattati con opicapone + dopamino-agonisti (59,6%) e opicapone + MAO-B (73,3%) è sovrapponibile al placebo (56,1% e 71,4% rispettivamente) (Lopes, 2015).

Il profilo di tollerabilità di opicapone è risultato identico sia nei pazienti trattati solo con levodopa, che nei pazienti trattati con altri farmaci concomitanti, supportando il ruolo di opicapone nell’approccio polifarmacologico (Stocchi, 2017).

CONCLUSIONI

La levodopa rimane il farmaco imprescindibile nella terapia della malattia di Parkinson, ma il suo utilizzo è accompagnato da fluttuazioni motorie e non motorie e discinesie. Per migliorare le fluttuazioni e dare ai pazienti una maggiore stabilità e una terapia più prevedibile ed affidabile, diversi farmaci sono stati sperimentati ed introdotti nella pratica clinica. Fra questi gli inibitori della COMT, enzima responsabile del catabolismo della levodopa. Tolcapone ed entacapone hanno dato buoni risultati, ma il tolcapone oggi può essere utilizzato sottoponendo i pazienti ad un continuo monitoraggio degli enzimi epatici, mentre entacapone deve essere dispensato con ogni somministrazione di levodopa e può indurre discolorazione delle urine e diarrea. Opicapone rappresenta la terza generazione dei COMT inibitori (Stocchi, 2017). Negli studi multinazionali in doppio cieco e nelle relative estensioni della durata di un anno, opicapone si è dimostrato una terapia efficace e generalmente ben tollerata in aggiunta a levodopa/DDCI e ad altre terapie per pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie da fine dose. Durante la fase in doppio cieco, opicapone aggiuntivo alla dose di 50 mg/die ha comportato miglioramenti statisticamente significativi nelle fluttuazioni motorie rispetto al placebo, e non inferiori rispetto a entacapone. I miglioramenti delle fluttuazioni motorie sono stati mantenuti nei pazienti che hanno continuato la terapia aggiuntiva con opicapone durante le fasi di estensione degli studi. Dopo circa 16 mesi di trattamento con opicapone non sono state identificate problematiche nuove e inattese riguardo alla sicurezza del farmaco (Scott, 2016). Il farmaco è ben tollerato, viene somministrato una sola volta al giorno e non induce diarrea e discolorazione delle urine. Aspetto ancora più importante, in tutti gli studi non sono stati segnalati eventi avversi di natura epatica con opicapone e, nel complesso, l’incidenza globale correlata al farmaco di problemi epatici è più bassa nel gruppo opicapone rispetto al placebo. Non ci sono modifiche rilevanti nei parametri epatici tra il basale e la fine del trattamento, e nessun evento avverso serio è stato descritto in riferimento a problemi epatici (Stocchi, 2017). Grazie al comodo regime di monosomministrazione giornaliera, opicapone è un’opzione emergente tra i COMT inibitori per l’impiego come terapia aggiuntiva al trattamento con levodopa/DDCI in pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie da fine dose che non possono essere stabilizzati con le citate combinazioni (Scott, 2016).

KEY POINTS

  • Opicapone è il primo COMT inibitore di terza generazione.
  • Ha una lunga durata d’azione e una inibizione delle COMT esclusivamente periferica.
  • La monosomministrazione giornaliera consente di adattare i regimi preesistenti di levodopa.
  • Riduce la fase OFF e aumenta la fase ON senza aumentare la frequenza di discinesia problematica.
  • L’efficacia è significativamente superiore al placebo e non inferiore a entacapone.
  • I benefici si sono mantenuti negli studi della durata di un anno.
  • È generalmente ben tollerato; negli studi clinici non è stato riportato alcun effetto clinicamente rilevante sulla funzionalità epatobiliare e alcun caso grave di epatotossicità.

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